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南风窗 作者 | 阿树

今年的诺贝尔生理或医学奖有些冷门,给了人类进化遗传学。

获奖者只有一位,瑞典进化遗传学家斯万特·帕博,古遗传学的创始人之一——也意味着,折合人民币640多万的奖金,由他一人独享,也是该奖项近年少见的情况。

同时,这也是进化遗传学在该奖项上的首次亮相。

学科虽然冷门,但斯万特·帕博却是一个明星级的学者,他写过畅销书,参与电视节目,还上过《花花公子》。

不过登上《花花公子》的,是帕博关于尼安德特人的研究。他曾说,“这可能是我唯一一次出现在《花花公子》上的机会”,所以他接受了采访。

学术成就上,他对古人类基因和人类进化的研究,也确实是开创性的,刷新了我们对人类起源的认知。

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斯万特·帕博

帕博的研究,看上去就是“不可能任务”。他对3万年前的尼安德特人进行基因测序,这多少有点疯狂了。毕竟,1856年尼安德特人被发现以来,他们到底是独立物种,还是我们祖先智人的亚种?100多年来,这些谜团只能依靠化石去拼凑,以至悬而未决。

但帕博研究表明,尼安德特人其实是现代人类的亲戚。

当然,帕博也并未止步于此。一如诺奖委员会的评价,通过帕博的开创性工作,我们确认了智人和已灭绝亲属之间的基因差异,如今密集的研究,正在解释是什么使我们成为独特的人类。

我们的祖先,如何与其他物种互动?我们的糖尿病、抑郁症、烟瘾、皮肤病,这些基因又从何处继承?

换句话说,与其他古人类的互动,是如何造就了人类自身的进化优势与劣势?

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对于帕博来说,酷,才是一切的标准。在他进入学术界的早期,用基因技术研究古人类,是一个不务正业的妄想,但这些谜团勾引着他的好奇心,逐渐形成一个疯狂的梦想。

这项工作极具挑战,如同在巨型垃圾填埋场里,寻找碎纸机处理过的纸屑,并把它们重新拼接成一本书。而帕博面对的,是横跨数万年的混乱时空。

疯狂的计划

2006年7月,斯万特·帕博公布了一项空前的计划:对整个尼安德特人的基因组进行测序。

他是马克斯·普朗克进化人类学研究所的遗传学负责人,他计划跟美国454生命科学公司合作,开发一种高通量的测序机——一次可以复制数万个DNA片段。

帕博专注尼安德特人DNA研究十多年了。过去测序技术不发达,每次只能测出百来个样本,可读取的核苷酸序列严重受限。要知道,人类基因组拥有32亿对碱基,要测完整何其困难。

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进入新世纪,人类、黑猩猩、大小鼠等生物的完整基因组序列已经公布。此时正值尼安德特人被发现150周年,帕博雄心勃勃,势必在2年内拿下。

《经济学人》对此评价是,“很有胆量的研究。”

问题是,尼安德特人灭绝起码3万年了。要找到足够的DNA,成了最大的挑战。在他拿到的基因信息中,远不足以重组整个基因组。

后来,他找到了一组来自克罗地亚的骨头,属于三位尼安德特女性,这带来了希望。

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用于提取尼安德特人基因组的化石样品

2006年底,他报告说,他们成功完成了一百万个碱基对的测序。尼安德特人完整的基因组由30亿个碱基对组成,以此推断,机器运行6000次,两年时间,可如期完成。

但随后发现,这一百万碱基对被人类DNA污染了,而且骨头中80%的DNA属于各种微生物,这基本宣告了计划的无效。这让他们感到绝望。

污染,是古DNA测序最头疼的问题。早在1990年,帕博就意识到污染的严重性。在慕尼黑大学开启科研生涯的第一件事,他就以偏执的态度,坚持先建世界上第一间洁净室。他还制定严苛的行为准则,避免接触过古代标本的人,仪器或者环境中的DNA片段与古DNA混淆。

尽管马克斯·普朗克也配备了高规格的洁净室,眼下,类似问题还是无法避免,以至项目停摆了一年多。

又过了两年,帕博拥有了足够的DNA序列后,新的问题又产生了。筛查测序机产生的数据——一长串A、T、G、C列表时,团队成员发现了怪异的现象,尼安德特人的序列,与现代欧洲人序列非常相似,而且这个相似度要远高于其他种族的人类。欧洲人、亚洲人与尼安德特人共享的DNA,比非洲人多。

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克罗地亚克拉皮纳尼安德特人博物馆里再现的尼安德特家庭场景

常规的认中,这是似乎不可能的,“又一起污染事件”,团队成员如此怀疑,他们试图消除这个“错误”结果。

过去二十多年,“走出非洲”是一种绝对主导的理论。学术界也提出单一起源的假说,认为现代人是20万年前某支非洲智人群体的后裔。在大约距今12.5万年到6万年间,他们离开非洲大陆。6万年前,他们进入东亚,距今5万年前,他们来到南亚,距今4万年前,他们迁到澳大利亚,扩张到早期直立人从未到达的领域。

一段时间后,这些智人一步步取代了本土的早期人类群体,不仅包括欧洲的尼安德特人,还有亚洲的直立人,乃至北京猿人的后代,均被这一支智人替代或灭绝。他们呈现出强烈侵略扩张意愿,与其他并存的古人类是一种直线关系—取代与被取代。这种戏剧性的说法,大众媒体上极具魅惑力。 

基于此,科学家也相信,当尼安德特人出现与人类相似的基因序列时,这种可能是某种实验事故,而非一种“真相”。帕博没有气馁,他重新投入反反复复的测试,数据量越来越大,一种具有统计学意义的结论,成立了。

非洲以外的人,都带有1%-4%的尼安德特人的基因。智人祖先在“取代”尼安德特人前,曾与他们“同床共枕”,发生了性关系。他们不仅交配了,还将某些遗传信息保留了下来,融入现代人类社会。他们的孩子,遍布了欧洲、亚洲和各种新大陆。

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图源:《环球科学》杂志

尽管现代人类已经同化了许多祖先的基因,但尼安德特人的基因所发挥的作用,依然不可忽视。研究表明,现代人泛滥成灾的抑郁症、尼古丁成瘾,皮肤疾病、胆固醇和维生素D的水平,乃至肤色和头发变化,都与尼安德特人的基因相关。尼安德特人用以抵御饥饿的基因,也成了增加了我们的糖尿病的易感性的部分原因。当然,事情也不全是坏的,尼安德特人留下的某些基因,也有助于免疫系统抵御疾病。

帕博觉得这一点很酷,尼安德特人并未灭绝,而是在我们身上“活”了一部分。

非典型诺二代

“酷”是帕博的口头禅。

在媒体访问中,他不止一次地说,最酷的事情,莫过于探究尼安德特人与我们之间的关系。

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帕博很小就展现出他对古老事物的迷恋。

1955年,他出生在瑞典斯德哥尔摩。母亲是化学家,一位来自爱沙尼亚的难民。很小的时候,他就喜欢去树林里找古老的陶瓷碎片,把房间摆得满满的。十来岁时,母亲带他参观埃及金字塔,他对木乃伊产生了迷恋,他立志成为一名埃及学家。就像后来电影里出现的印第安·琼斯那样。

上了大学,课程无非是解析象形文字,他觉得没什么挑战,无聊。受父亲的启发,他改学医学,后来,又转为细胞生物学。

父亲在帕博的人生中是一个特殊的存在。

母亲曾在生物化学家苏恩·贝格斯特伦的实验室短暂工作过。帕博则是那段关系的产物。但贝格斯特伦已有家室,还有个跟帕博同年的儿子鲁里克。

有趣的是,因对前列腺素的研究,父亲1982年获得了诺贝尔生理学与医学奖。准确来说,帕博算是个诺二代了。

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斯万特·帕博的父亲在1982年与其他两位科学家荣获诺贝尔生理学或医学奖

他在自传《尼安德特人》中披露,母亲从未结婚,帕博作为“私生子”,每周六才能见一次贝格斯特伦,他们去树林散步、或者躲在不被人发现的地方。这种秘密关系持续了近60年,直到2004年贝格斯特伦去世,鲁里克才知道自己还有个同父异母的兄弟。

80年代初,帕博正在进行自己的博士论文,一项病毒相关的研究,期间,他又开始幻想他心心念念的木乃伊——竟然没人想过从木乃伊中提取DNA?如果可能,那历史就有了一种全新的打开方式了。

为了证明可行性,他买了一块肝脏,把它放在实验室的烤箱里,加热到50摄氏度,持续数天,模拟成功。他就设法从东柏林的埃及博物馆搞到了木乃伊样本。害怕导师骂他太傻,他只好晚上偷偷琢磨。

1984年,他在名不见经传的东德杂志上发表了成果,在死了2000年的木乃伊儿童的细胞中,他成功检测到了DNA。在他看来,这可以探究一些深层的问题,比如,是什么导致了法老王朝的变革。

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至少也可以解答法老图坦卡蒙身世之谜——后来还真有人做了,2010年的古DNA研究证实,其父母系亲兄妹。

回归正题。

论文效果不佳,他没放弃,准备投给英文期刊。1985年,《自然》杂志给了他的木乃伊研究一个封面的待遇,媒体评价不错,说是生物分子学领域最引人注目的成就。但瑞典的同事们不太看好,叫他赶紧忘了那些干尸,把病毒研究做好。

每个人都告诉他,离开如此重要的领域,去做一件看起来像爱好的事情,真的很愚蠢。但他不做理会,跑到美国加州去,为当时争议极大的生物学家艾伦·威尔逊做事。威尔逊算得上是分子进化学的先驱,提出“分子钟”概念,试图利用基因组数据来理解进化事件。

威尔逊的博士生玛丽·金回忆道,帕博和威尔逊的共同点,远不止对古代DNA的兴趣。

90 年代初,帕博转向了一个雄心勃勃的项目——尼安德特人的 DNA。但问题来了,作为一个极其冷门的学科,很少有博物馆馆长愿意奉献一点自家珍藏的骨头,尤其是这么一个年轻的遗传学家,一心只想把价值连城的文物锯成块。

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斯万特·帕博(右)亲临西班牙洞穴考古现场和工作人员一起挖掘人类化石

交涉了好几年,他总算搞到了人生中第一块尼安德特骨头。那是骨架中的一块臂骨,他提取了3.5克的样本,并从线粒体中分离出几个DNA序列,再一次为他拿下了重磅封面,马克斯·普朗克研究所也抛来了橄榄枝,称要斥资2000万英镑,在德国莱比锡建一座世界级的人类学研究中心。

帕博便一直工作于此。直到2010年,他的尼安德特人的基因组测序才完成,发表《细胞》杂志上,彻底把这门冷僻的学科推上了聚光灯下。他的研究,也改写了人类的进化树,此后古基因领域的研究层出不穷,人类关于自我的认知,将一次又一次地刷新。

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尼安德特男性复原像

他成了学术明星,登上了《花花公子》杂志。他打趣说,这可能是这辈子唯一一个上《花花公子》的机会,不能错过。同时,他也遭到了很多保守宗教力量的批评。

他的风趣,在自传中也有展现。比如谈及自己的性取向,他一直坚信自己是同性恋。直到遇到了现在的妻子,相当“男孩子气”的女性灵长类学科学家琳达·维吉伦特,两人婚后育有一儿一女。

重绘演化树

帕博和人类进化的故事,还没有讲完, “认亲”尼安德特人,只是一个起点。

时间回到2008年。

某天,帕博接到同事的电话,对方说:“结果出来了,你最好坐下来,这根手指不是人类的”。言下之意,它可能是来自某种未知人类物种。

指骨来自丹尼索瓦,一个位于西伯利亚山脉的僻静洞穴。2008年一队考古学家在此发现了一个小指头的化石碎片。其历史,可以追溯到35000年前。很快,它被送到了帕博的实验室。

常规遗传分析结果表明,指骨的主人,与同时期当地的智人有明显区别,于是将其命名为丹尼索瓦人。最终,一番折腾,帕博和同事们分离出了它的基因组和污染过的病毒细菌DNA,经过测序,得到一个完整的遗传图谱。

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5万年前丹尼索瓦人小指骨碎片,可使科学家绘出丹尼索瓦人整个基因代码

他们确认,丹尼索瓦人,是一个全新的物种。

后来,甘肃夏河县发现了一份下颌骨化石,经测定为丹尼索瓦人,距今已有16万年,这说明,青藏高原范围内,很早就有丹尼索瓦人的活动踪迹。中国境内发现的大荔人、金牛山人等,也一度被怀疑是丹尼索瓦人的东亚代表。

帕博团队的基因研究揭示,大多数亚洲人都有丹尼索瓦人的DNA。美拉尼西亚人中,丹尼索瓦人的基因比例甚至高达6%。同时也有证据显示,他们与现代人的祖先共同生活了几千年。可以说,丹尼索瓦人跟现代人类的血缘关系,比尼安德特人更亲近。

到这里,事情变得有趣起来了。

先做个假设,尼安德特人,生活在欧亚大陆西部,丹尼索瓦人,则居住在该大陆的东部地区,大陆两端的人类种群,会产生怎样的交集?

2015年,牛津大学进化遗传学家Katerina Douka和Tom Higham拿到了几块丹尼索瓦人的骨骼碎片,测年结果分析显示,迄今已有5万年历史,来自一位女性的手臂和腿部,并将其主人命名为丹妮。远在德国的帕博,则负责了丹妮的基因测序,他得出的结论是,丹妮是一个混血儿。

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丹尼索瓦人和尼安德特人所生混血儿的骨片

丹妮的每对染色体中,一条来自丹尼索瓦人,另一条对应尼安德特人。这种案例相当罕见,但却揭示了一个事实,智人与其他古人类之间的繁衍关系,比任何人的想象都更复杂。

现在可以肯定的是,智人走出非洲前,丹尼索瓦所代表的支系、尼安德特人等不同的人种,已经在亚欧大陆上独立演化了数十万年前,他们跟智人共同组成了现代人类的祖先。

更多的人类近亲,也在DNA技术的帮助下,得以“相认”。

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单地起源的人类演化史,已经不再具有说服力了,必须得到更新和修正。人类的进化,并不是一枝一叶,而是相互交织的、密集的丛林。

这一切,似乎都来自当年那个少年不切实际的天真幻想。


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